日子久了，匈奴对张骞的监视也就慢慢松懈了。张骞跟堂邑父趁匈奴人不备，带着自己的匈奴妻子和孩子逃了出来，继续向西行进。由于是仓促出逃，他们没来得及准备干粮和水，一路上常常忍饥挨饿，干渴难耐。好在堂邑父射得一手好箭，沿途常射猎一些飞禽走兽，饮血解渴，食肉充饥，才躲过了死亡的威胁。他们一直向西跑了几十天，终于越过沙漠戈壁，翻过冰冻雪封的葱岭，来到了大宛国。
大宛和匈奴是近邻，当地人懂得匈奴语。张骞和堂邑父都能说匈奴语，交谈起来很方便。他们很快被引见给了大宛王。大宛王早就听说汉朝是个富饶强盛的大国，有心结交，但苦于路途遥远，交通不便，一直未能如愿。现在听说汉朝的使者到了，大宛王立即表示了最热烈的欢迎。了解到张骞此行的意图后，大宛王派人护送他们到康居。康居东接乌孙，西接奄蔡，南接大月氏，东南接大宛和月氏。张骞在康居国打听到了月氏国的位置所在，异常激动，立即启程。他们一行经过龟兹、疏勒、于阗，几天后抵达月氏。
张骞等人被带到了位于妫水之北的月氏王廷。在路上，张骞从随行陪伴那里得知，自从月氏王被匈奴人杀死后，因为王子当时年幼，大月氏就由王后乃真尔朵暂时代理王位。因乃真尔朵是女人，所以大月氏国的一切事物都由几位王公大臣主持，王后并没有太多权力。大月氏王后乃真尔朵听说有汉朝使者来访，也非常高兴，隆重接待了张骞。张骞被带进一个大毡帐里，王后向他询问了汉朝的情况，显得兴致很高。聊了一会儿，王后问张骞：“汉朝离我们这里很远，你为什么要来我们这呢？”
张骞立即解释了自己的目的，请求大月氏与汉朝一同抗击匈奴。大月氏王后叹了口气，说：“匈奴太强大了，没有人可以打败他们。先王确实被匈奴人残忍地杀害，但那毕竟是过去很多年的事了。现在，我们已经迁徙到了这里。这里离匈奴很远，中间隔着几个国家。这里水草丰茂，比原来的地方更能养育牛羊。你也看见了，我们在这里是大国，没有人敢侵袭我们，无论是大宛、大夏，还是安息、康居、身毒，他们都不敢像匈奴那样侵袭我们。我们很喜欢这个地方，我们在这里生活得很好，很富裕，有无数的羊只马匹。我们不想冒着可能失去现在的幸福的危险去攻打匈奴。更何况，我是个王后，有些事，我即使想帮你也无能为力，很多事情上我都要听其他王公大臣的意见。而问题就在于，我们所有人都很满足现在的生活，没有人希望这样的生活被打破。”
第一次会谈就这样无果而终了。但张骞还不死心，想等待时机再一次劝说月氏王后。在月氏逗留半个多月后，月氏王后又召见了张骞。张骞再次向月氏王后陈说了结盟之事，月氏王后并不关心张骞所说之事，她只是询问了汉国的事情，并仔细询问了汉国皇帝的传承以及执政等一些事情，张骞依自己所知如实回答。
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