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科学游子——1996年诺贝尔生理学或医学奖获得者Zinkernagel的故事

时间:2010-04-08

与生理学相关的科学故事

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Zinkernagel于1944年出生于瑞士巴塞尔附近的乡下Riehen,爷爷是巴塞尔大学德国文学教授,父亲是名生物学家,母亲是名生物学实验室的技术员。他有一个哥哥是名建筑师,有一个继承了母亲职业的妹妹。Zinkernagel起初想成为一名临床医生,在巴塞尔大学的医学院拿到了医学博士学位(这个学位可能类似于我国的五年制医学学士学位)。毕业后他申请到非洲研究麻风病,但是被WHO拒绝了,谁会雇佣一名刚刚毕业的学生参加这么危险的医疗活动呢?后来,Zinkernagel到了巴塞尔的一家医院当外科大夫,但是他很快就对这个职务失去了兴趣。Zinkernagel考入了苏黎世大学(培养了9名诺贝尔获奖人)攻读实验医学,在课程和工作之余 此时他依然是一名外科大夫 他到巴塞尔大学解剖研究所研究长骨骨骺毛细血管的生长。请注意,Zinkernagel此时同时在干三件事情:当外科医生、在一所大学读研及在另一所大学做科研,真是一个精力充沛的小伙子!1970年结束了在苏黎世大学的学习后,Zinkernagel又跑到洛桑大学去研究免疫学,这是他第一个博士后工作,他彻底放弃了外科医生的工作。在那里他学会了如何用同位素的方法检测细胞受损情况 一个对他获奖至关重要的实验方法。这个方法的原理很简单:先让细胞吸收同位素,然后使用一种方法攻击细胞,再使用一种滤器将细胞过滤掉,如果细胞受损,同位素会从细胞内跑到滤液中,从而测定滤液中的同位素含量可以估计细胞受损的情况。当然原理简单,操作起来就不那么容易了。1972年在洛桑的研究结束了,Zinkernagel环顾四周却发现很难找到一个适合自己的工作,而此时他的第二个孩子已经出生了,经济收入就成为了一个非常迫切而严重的问题。他决定发挥特长再去找一个博士后的岗位。Zinkernagel向欧洲各个实验室发去了求职信,但是没有一个回复。无奈之下,Zinkernagel硬着头皮去找自己在洛桑大学的指导老师Isliker教授。Isliker看到自己实验室出来的博士后找不到工作,自然也很着急,情急之下想起了澳大利亚国立大学Curtin医学院的Ada教授,这位Ada教授曾经和Isliker在里昂的国际抗癌研究所一起进修过。几个电话来去,Isliker教授把Zinkernagel叫来说:小Z,现在Curtin医学院有一个博士后的位子,但是没有工资,你去不去?Zinkernagel都要哭出来了,没有工资去什么呀!Isliker笑嘻嘻地说,没关系,Curtin不发你工资,我们来发。原来Isliker早就联系好了瑞士生物化学博士后基金会,这个基金会同意提供一共64000瑞士法郎的生活补助。就这样,Zinkernagel揣着64000瑞士法郎从洛桑来到了万里之遥的堪培拉。 Zinkernagel来到堪培拉后两眼一抹黑,谁也不熟,而且遇到了老问题 缺钱。当时的瑞士法郎可不像现在这样坚挺,1972年5.2瑞士法郎兑换1澳元(现在1瑞士法郎兑换1.3澳元)。无论在什么地方,一个月只拿500块钱,还要养老婆和两个孩子,总是一件困难的事。无奈之下,Zinkernagel只好使出自己拿手的本领 读书,他很快就成为澳大利亚国立大学的博士研究生,这样每年就能得到2000澳元的奖学金。至于论文嘛,就拿在洛桑大学做的那些对付一下啦。20年后Zinkernagel坦承,他对在澳大利亚读博士这件事非常后悔。温饱的问题解决了,学术上又有了新的困难。Zinkernagel本来想跟着微生物系的Robert Blanden研究沙门氏菌,但是却找不到一间空的实验室。没有实验室就不能开展工作,只好闲逛啰。想不到在闲逛的时候,他遇到了命中的贵人 Peter C Doherty。 Doherty是个兽医,比Zinkernagel大四岁,有在欧洲游学的经历,当时在Curtin医学院做博士后。他正在研究Semliki Forest病毒和淋巴脉络丛病毒引起的猪瘟,后来发现这两个病毒也可以感染小鼠,于是就养了很多小鼠,打算研究小鼠脑炎的发病机制。但是他很快就遇到了困难,他始终找不到一个办法来定量观察病毒引起的小鼠细胞受损状况。无奈之下,Doherty只有四处散步,盼望灵感降临。 这两个各怀心事的年轻人遇到一起,也许还一起泡了吧,很自然地开始各抒烦恼。他们很快就发现对方可以弥补自己的不足。Zinkernagel拿手的就是在洛桑大学学到的检测细胞受损的实验方法,而Doherty的实验室恰好还有一个空位置。两人一拍即合,Zinkernagel立马就搬到Doherty那里去了。 在这里还要补充一点基础的免疫学知识。 1. 人体免疫系统有一大类叫T细胞。T细胞又分为T辅助细胞和T杀伤细胞。T辅助细胞的作用相当广泛占了T细胞的多数,T杀伤细胞的作用是杀伤被感染的体细胞。为什么T杀伤细胞要杀伤机体自身的细胞呢?因为所有的病毒和少数细菌只能生存在宿主的细胞内,一旦它们寄生的细胞死亡,这些病原体也会随之被消灭。2. 人们很早就观察到了移植排异反应,比如将一只小鼠的皮毛抑制到另一只小鼠身上是很难成功的。当时人们也已经发现这与一类基因 主要组织相容性复合物(MHC)与移植排异有关(还有一些相关的叫做次要组织相容性复合物,一般很少考虑)。如果移植在有类似的MHC人之间进行,排异反应就会比较轻,多年来外科医生一直是这么做的。但是,这里有一个问题,遗传学家对此百思不得其解。请读者也停顿一下,想一想:器官移植在自然界是完全不可能出现的事情,为什么生物体内需要有一个系统来调控一件不可能发生的事呢? 一开始,Zinkernagel和Doherty是想研究淋巴脉络丛病毒Semliki Forest病毒感染小鼠后小鼠是如何产生有特异性的T杀伤细胞的。但是很快他们就发现,一个小鼠产生的T杀伤细胞不能作用于同样被SemlikiForest病毒感染的另一只小鼠,这是怎么回事呢?Zinkernagel和Doherty很快就意识到小鼠T杀伤细胞的自身限制性是一个重要的发现,马上写一篇豆腐干大小的文章投到《自然》杂志 居然刊出了。就是这么一篇小文章使两个人在20多年后获得了诺贝尔奖。接下来的事当然也很复杂,比如说两个人很快就联想到一个与自身识别有关的东西 MHC,然后通过一系列实验验证了MHC是T细胞识别基础,但是老实说,就不那么有开拓性。发表在《自然》杂志的那篇小文章带来的还有工作。结束了在堪培拉的博士后 还有博士 的研究工作后,Zinkernagel意识到他需要一个新的工作了,第三个孩子的出生则加剧了这种经济窘迫感。这个时候,位于美国加州LaJolla的Scripps研究所的Dixon教授读到那篇文章后,向他发来工作邀请。1975年,Zinkernagel移民到美国,在Scripps继续MHC限制性的研究。1976年苏黎世大学同Zinkernagel联系,询问他是否愿意接替苏黎世大学毒理学系主任Zdinden教授的职务,此人在苏黎世联邦理工学院(爱因斯坦的母校,培养了14名诺贝尔获奖人)也担当了同样的职务。当然,Zinkernagel不是唯一的候选人,但是他是第一人选。经过两年冗长的谈判,Zinkernagel成功地获得了这个职务,并于1979年荣归故里,这位科学游子终于回家了!Zinkernagel现在还在苏黎世大学教授免疫学,他是著名的诺华制药公司的董事,他还有另外几十个头衔。Zinkernagel的妻子是名眼科医生,他的大女儿是一名免疫学家,小女儿和儿子(最小的孩子)都是医生。

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